Разработка, синтез и оценка противораковой активности новых модифицированных пиразолом производных каталпола

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 7756 (2023) Цитировать эту статью

432 доступа

Подробности о метриках

Каталпол, натуральный продукт, который в основном присутствует во многих китайских традиционных лекарствах, представляет собой иридоидное соединение, обладающее комплексным нейропротекторным, противовоспалительным, желчегонным, гипогликемическим и противораковым действием. Однако у каталпола есть некоторые недостатки, такие как короткий период полураспада in vivo, низкая лекарственная способность, низкая эффективность связывания с целевыми белками и так далее. Необходимо внести структурные изменения и оптимизацию, которые повысят его эффективность при лечении заболеваний и клиническом применении. Сообщалось, что соединения пиразола обладают превосходной противораковой активностью. На основе предыдущих исследований нашей исследовательской группы по иридоидам и противораковой активности каталпола и пиразола была синтезирована серия модифицированных пиразолом соединений каталпола по принципу комбинации лекарственных средств, которые служат потенциальными ингибиторами рака. Эти производные характеризуются методами 1Н ЯМР, 13С ЯМР и МСВР. Эффективность противодействия раку пищевода и раку поджелудочной железы оценивали с помощью МТТ-анализа на двух клетках рака пищевода Eca-109 и EC-9706, а также на двух клетках рака поджелудочной железы PANC-1, BxPC-3 и нормальной клеточной линии поджелудочной железы HPDE6. -C7, который показал, что соединение 3e обладает сильной ингибирующей активностью в отношении клеток рака пищевода, что обеспечивает теоретическую основу для открытия каталпол-содержащих препаратов.

Рак является опасным для жизни заболеванием и остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире, занимая второе место по распространенности после сердечно-сосудистых заболеваний1. Рак пищевода2,3,4 и рак поджелудочной железы5 являются наиболее распространенными видами рака пищеварительного и желудочно-кишечного тракта. Обычные химиотерапевтические препараты играют роль клеточной токсичности. Из-за невозможности точно идентифицировать раковые клетки и проявления широкого спектра цитотоксических эффектов у некоторых пациентов проявляются очевидные токсические и побочные эффекты при продлении времени приема лекарства, а у некоторых даже развивается лекарственная устойчивость. Эти токсические и побочные эффекты ограничивают лечение рака. Поэтому разработка безопасных, малотоксичных и эффективных противораковых препаратов стала в центре внимания исследователей лекарств.

Это необходимая библиотека соединений для разработки различных новых структурных препаратов китайской медицины. Каталпол является важным активным ингредиентом китайской медицины, который оказывает значительное ингибирующее действие на рак молочной железы6, рак желудка7, рак легких8 и колоректальный рак9. В связи со сложностью молекулярной структуры каталпола, низкой интенсивностью активности и плохой лекарственной способностью, необходима модификация структуры каталпола10. Химическая структура каталпола представлена ​​на рис. 1.

Химическая структура катапола.

Многочисленные гетероциклические соединения привлекли внимание фармацевтов-медиков благодаря своей противораковой активности, а введение гетероциклических групп в различные природные продукты может повысить их биологическую активность11,12,13,14. Мотив пиразола привлек широкое внимание из-за его разнообразного фармакологического применения15,16. Он выступает в качестве полезного фармакофорного каркаса при синтезе мощных противораковых агентов17. Например, руксолитиниб и кризотиниб являются двумя примерами противораковых препаратов на основе пиразола, которые в настоящее время доступны на рынке (рис. 2) 18.

Противораковые препараты на основе пиразола.

На основе предыдущих исследований нашей исследовательской группы по иридоидам19,20 и противораковой активности каталпола и пиразола была синтезирована серия модифицированных пиразолом соединений катальпола по принципу комбинации лекарственных средств (рис. 3). В группу пиразола были введены различные заместители с целью получения производных катальпола с противораковой активностью.

Дизайн модифицированных пиразолом производных катапола.

Каталпол представляет собой полигидроксильное соединение, в котором реакционная способность гидроксильных групп в разных положениях различается, поэтому трудно избирательно модифицировать конкретные гидроксильные группы в определенном положении. При разработке пути синтеза целевого соединения следует учитывать многофункциональные характеристики каталпола и выбирать соответствующие условия реакции на каждом этапе синтеза, чтобы избежать повреждения исходной структуры каталпола. В структуре каталпола гликозидная связь легко разрушается при ферментативном гидролизе, кислотном гидролизе и щелочной деградации, а эпоксиды также могут вступать в реакции раскрытия цикла с кислотами и сильными основаниями. Кроме того, функциональная группа циклоалкеновой эфирной связи в катальполе чрезвычайно активна и склонна к реакциям присоединения, реакции окисления, реакции полимеризации, а реакции присоединения двойных углерод-углеродных связей и галогенов могут также протекать в кислых условиях.